小儿溶血尿毒综合征

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小儿溶血尿毒综合征介绍 小儿溶血尿毒综合征症状 小儿溶血尿毒综合征治疗

溶血尿毒综合征(Hemolytic uremic syndrome,HUS)主要临床表现微血管病性溶血性贫血,急性肾功能不全和血小板减少,病理上主要特征为血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies, TMA)。HUS 首先由Gasser于 1955 年报道,典型的 HUS主要见于婴儿和儿童,肾功能损害突出。

疾病病因
HUS 病因尚未完全阐明,但考虑与下列因素有关:①感染。以大肠埃希杆菌(E.coli)O157∶H7 感染,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,肺炎链球菌感染。②药物。包括奎宁、丝裂霉素、环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)等。抗血小板药物:噻氯匹定、氯吡格雷。③妊娠和避孕药物。④自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎、微型多血管炎、抗磷脂综合征。⑤遗传性因素:H因子,I因子等缺乏。⑥其他。肿瘤、造血干细胞移植术后及恶性高血压等。

临床表现
典型的 HUS,各个年龄组均可发病,年发病率约为 2.1/10 万人,5 岁前是发病的高发年龄,年发病率约为 6.1/10 万人;成人发病率较低,其中50 ~59 岁年发病率降至最低,为 0.5/10 万人 。典型的 HUS 发病具有一定季节性。每年 6 ~ 9 月多见,多数为散发,HUS 也可呈流行趋势。由于饮用未消毒牛奶,食用未煮透的牛肉、加热不充分的汉堡面包、发霉香肠等,均可引发大肠埃希杆菌 O157 ∶H7 感染。感染后,HUS 的发病率为 8.1% ~ 20.8%。
HUS 的临床特征为微血管病溶血性贫血,血小板减少,肾脏,可伴有中枢神经系统损害。末梢血涂片有破碎的红细胞,血清乳酸脱氢酶水平升高。

一般症状
多数患者起病时有乏力,恶心、呕吐、食欲缺乏,伴或不伴有腹泻。部分患者起病时有上呼吸道感染。

血小板减少
由于微血管内血栓形成,血小板聚集、消耗增加,HUS可有明显血小板减少。重者常有明显出血,表现为鼻出血、皮肤瘀斑、眼底出血、呕血、便血、咯血等。HUS 血小板计数通常为(30 ~ 100)×109/L,有些 HUS 患者血小板计数可完全正常或接近正常。凝血功能检查通常正常,凝血时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)常有缩短,无纤维蛋白原水平降低。

微血管病性溶血性贫血
当红细胞通过狭窄的微血管时,因承受较高的剪切力而遭受破坏,从而引起血管内溶血。微血管病溶血性贫血是HUS的重要标志,数天内血红蛋白明显下降。急性溶血有腰背酸痛、血红蛋白尿,约半数患者有黄疸和肝大。约 99% 病例血红蛋白低于 100g/L,40% 低于 65g/L。血浆结合珠蛋白降低,抗人球蛋白试验(Coombs)阴性。间接胆红素升高,乳酸脱氢酶升高。 末梢血涂片可见红细胞碎片,破碎红细胞呈头盔形、芒刺状等。末梢血涂片红细胞碎片阳性和 Coombs 试验阴性,是诊断微血管病溶血性贫血的必要条件。典型的 HUS 有白细胞总数增加 伴核左移,而非典型 HUS白细胞计数常在正常范围。

急性肾功能衰竭
90% 以上的 HUS 有急性肾功能衰竭,多数 HUS 可持续少尿或无尿,需进行透析治疗。血容量负荷过重,心力衰竭、肺水肿是成人 HUS 常见症状。但少数患者由于腹泻与呕吐、内皮细胞损伤后毛细血管通透性增加,可出现有效血容量不足的症状。绝大多数 HUS 可出现高血压,通常是高肾素性高血压。HUS-TTP 高血压更加严重,血压升高也与病情复发有关。儿童腹泻相关的 HUS 高血压通常较轻,且为一过性,并随肾功能恢复而好转。

神经系统症状
由于大脑皮质和脑干小血管微血栓形成,脑神经细胞缺血、缺氧,导致头痛、行为改变、视力障碍、言语困难、感觉异常、瘫痪、抽搐,甚至昏迷。典型HUS 出现神经症状相对少见,非典型HUS则多见。

临床分类
根据其临床表现和病因不同,可以将HUS 进行分为典型HUS、非典型 HUS。
典型溶血尿毒综合征
产生 STx 毒素的大肠埃希杆菌O157 : H7引起的出血性腹泻后1周左右,9% ~30% 的感染儿童可发生HUS,所以又称腹泻相关性 HUS(D+ HUS)。大肠埃希杆菌 O157∶ H7 是美国和欧洲最常见的血清型,其他大肠埃希杆 菌血清型,志贺痢疾杆菌和其他微生物感染,也可在成人或儿童中引起 HUS 。胃肠道症状往往在 HUS的典型症状之前出现,并常有下消化道出血,随后出现急性肾功能衰竭。一般急性起病,突然发作溶血、肾功能衰竭伴肉眼血尿(呈酱油色)、少尿或无尿。可有轻度黄疸、皮肤和黏膜出血、神经系统等多系统症状。肾脏损害症状包括血尿、蛋白尿、少尿。长时间的少尿和(或)持续性高血压是病情恶化的标志,并常导致残余肾功能减退。约 50% 患者需要透析治疗,25% 的患者有神经系统症状,包括抽搐和昏迷。D+ HUS 的病程一般为 2 ~ 3 周,预后相对较好,90% 的患者肾功能可完全恢复正常,急性期死亡率为3%~5% 。下列指标提示预后不良:①腹泻时间长,血便;②无尿持续时间长;③中性 粒细胞明显升高;④肾脏病理损害严重(如有广泛肾皮质坏死)。长期随访研究发现,10% ~ 42%的 D+ HUS 患儿有少量蛋白尿、中度高血压和轻度GFR 的下降, 10% ~ 22% 患儿出现慢性肾功能不全,2% ~ 9% 患儿进入终末期肾功能衰竭。
非典型溶血尿毒综合征
本病有两种临床表现,第 1 种伴有严重的前驱胃肠道症状,无尿,恶性高血压,神经系统损害,病死率高,50% 患者肾功能不能恢复。第 2 种临床不伴有先兆性腹泻,故又称非腹泻相关性 HUS(D- HUS)。与D+ HUS 不同,非典型HUS 的病例中未发现产生 STx 毒素的大肠埃希杆菌感染,有复发性或家族性倾向。HUS-TTP发病无性别差异,无季节性差异。约 1/3 患者起病时就合并有中枢神经系统症状,如抽搐、昏迷,临床表现与TTP相似。多数患者在急性期需透析治疗,预后较差,其病死率、复发率及终末期肾功能衰竭发生率都明显高于 D+ HUS。有研究认为,40% 的儿童 HUS 的发病与肺炎球菌感染有关,且需透析治疗的患儿显著高于 D+ HUS。非典型HUS 病因复杂,感染、药物、妊娠、自身免疫性疾病、中毒等多种疾病,均可导致 HUS,部分患者并无明确病因,肾脏病理损害重,主要以血管病变为主,预后差。目前认为,补体 H 和 I等 因子缺陷是导致非典型HUS 的主要原因。

诊断及鉴别诊断
HUS 的诊断主要依靠典型临床表现。HUS的主要诊断依据是:1.严重溶血性贫血的依据。 2.血小板减少。 3.急性肾功能衰竭。 4.外周血涂片有异形红细胞及红细胞碎片。5.肾活检证实为肾脏血栓性微血管病(TMA)。而在腹泻后出现微血管病性溶血性贫血,急性肾功能不全和血小板减少,则典型的 D+HUS 诊断可确定。但在临床实践中,HUS 与血栓性血小板减少性紫癜(TTP) 的临床区别并不绝对,HUS 也可出现神经系统表现,而 TTP 患者也可有明显的肾功能异常。临床上鉴别不同类型的TMA,对判断预后和选择不同的治疗方法有重要意义。另外,检测血浆中 ADAMTS13 活性,有助于 HUS-TTP 的鉴别。ADAMTS13 活性下降主要见于 TTP 患者,而 HUS 患者 ADAMTS13 活性基本正常。因此,TMA 的诊断要根据典型临床表现和 ADAMTS13 活性的检测。HUS、TTP 与弥散性血管内凝血有相似之处,但缺乏弥散性血管内凝血的凝血指标异常。

治 疗
对于HUS目前尚无特效治疗,但加强护理积极防治感染,补充营养,及时有效处理急性肾功能衰竭,典型 D+ HUS的治疗则以支持疗法为主。
支持治疗
加强临床护理,积极防治感染,注意补充营养,对症支持治疗。应充分重视水电解质代谢紊乱的处理。患者由于腹泻、呕吐、腹水,应注意补液治疗,如有少尿,补液量应限于不显性失水量加尿量。由于HUS患者存在高分解状态,所以应重视加强营养支持,避免负氮平衡,宜注意补充碳水化合物和必需氨基酸制剂。HUS时高血压常见,应积极控制。高血压除高血容量因素外,还可能有高肾素因素存在。除常规降压治疗外,对顽固性严重高血压可使用硝普钠、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。惊厥可静脉使用安定或苯妥英钠,除非癫痫或大脑梗死反复发作,一般不主张长期使用抗惊厥药物。
急性肾功能衰竭的治疗
少尿、高钾血症、容量负荷过重或严重的酸中毒HUS患者行透析治疗。目前大多数观点认为HUS透析指征放宽,因为新的血液净化方式如血浆置换、连续性肾脏替代治疗(CRRT)或血液透析,还可清除炎症介质,如TNF、IL-1等。凡少尿、无尿超过2天,血尿素氮及肌酐迅速升高、严重代谢性酸中毒、血钾>6mmol/L、水钠潴留保守治疗无效者均应尽早开始透析治疗。
非典型HUS的治疗
(1)输新鲜冰冻血浆及输血:输注新鲜冰冻血浆可补充血浆中缺乏的补体因子,使病情改善,直至血小板数升高达正常,溶血现象停止。严重贫血者,输新鲜血有助于纠正贫血,改善症状。应避免输血小板,因为输血小板更加促进广泛的微血栓形成,可使病情恶化。
(2)血浆置换:上述治疗无效者可考虑做血浆置换疗法,以去除血浆中自身抗体、炎症介质、细胞因子等。其适应证是:成人非典型HUS患者,  伴有明确神经系统症状、严重的血小板减少患者、有严重的器官损害患者  每次置换血浆30-400ml/kg,开始时每天置换1次,3次或4次后改为隔天1次或每周2次。如配合输注新鲜冰冻血浆,1次/d,连用2~10次,病情缓解率可达87%。
(3)糖皮质激素及免疫抑制剂:糖皮质激素能够稳定血小板和血管内皮细胞膜,从而减轻血管内皮损伤。糖皮质激素能抑制巨噬细胞活性,减少血小板和红细胞被巨噬细胞破坏,同时抑制 T 细胞功能,减少自身抗体的生成。因此,对于非典型HUS或HUS/TTP患者可考虑使用糖皮质激素与免疫抑制剂。
(4)治疗进展:一些新药的应用有望减少 HUS 的发生,Synsorb-PK与大肠埃希杆菌 STx 毒素受体相似,口服药物可在肠道内清除毒素,而静脉注射可阻止已入血的 STx 毒素损伤肾组织和微血管。观察发现,腹泻后 2d 内服药患者出现 HUS 的风险下降 7% ~ 17%。

疾病预后
30年前HUS病死率高达50%以上,近年来已下降至5%~10%,病死率下降的因素早期发现轻症病例,早期诊断和正确有效的综合治疗,特别是与开展了血液净化技术和腹膜透析治疗有关。但目前HUS仍为急性肾功能衰竭中预后较差者,预后不良的因素有:家族性发病且反复发作者、显性遗传的病例、高龄、有高血压、中枢神经系统受累、肾损害严重、贫血严重需多次输血、透析不及时且伴有感染者,组织学上有广泛肾皮质坏死和(或)小动脉病变者,都易发展为终末期肾衰。

疾病预防
本病为多病因引发的疾病,对遗传因素所致的HUS无有效预防措施,对大肠埃希杆菌 O157∶H7引发HUS者,要避免食用污染或未煮透的牛肉、加热不充分的汉堡面包、发霉香肠等,而大肠埃希杆菌 O157∶H7 疫苗的开发,将对预防典型 HUS 的发生起一定作用。

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